A data concreta de criação da freguesia de São Marcos da Serra não é ainda conhecida, a referência documental mais antiga a esta freguesia remonta a 1598 na informação que o bispo D. Fernando Martins Mascarenhas enviou ao Papa Clemente VIII sobre o estado do seu Bispado.
Terá sido seguramente na primeira metade do século XVI, no reinado de D. Manuel (1495-1521) que surgiu a freguesia de São Marcos, atendendo a que foi este monarca que empreendeu toda a reorganização da administração do território e conferiu os novos forais às cidades e vilas portuguesas.
Integrada nesta política surgiu a criação de novas freguesias entre as quais a de São Marcos da Serra.
A revolução liberal de 1820 põe fim ao rígido sistema que se viveu até então e instaurou os seguintes ideais de liberdade e independência: igualdade civil, igualdade religiosa e direito de propriedade.
No Algarve estes ideais tiveram uma forte oposição dos mais duros chefes de guerrilha que os partidários miguelistas organizaram um pouco por todo o país.
José Joaquim de Sousa Reis, o “Remexido” tornou-se um dos mais famosos chefes de guerrilha do país e em 1833, após o desembarque das tropas liberais no Algarve o "Remexido" recebeu ordens para ocupar São Marcos da Serra por constituir local estratégico de intercepção de comunicações e abastecimentos dos liberais.
No período compreendido entre 1833 e 1838 o “Remexido” retirou, após sucessivas incursões no litoral Algarvio, para São Marcos da Serra transformando esta localidade, a par com Santana da Serra, em quartel-general da guerrilha miguelista.
Num alto dos arredores de São Marcos da Serra fica a chamada “Cabana do Remexido”, onde se diz que o famoso miguelista, comandante de guerrilheiros legitimistas que espalhou o medo e a violência por toda a região, foi capturado.
A vitória da revolução liberal fez com que São Marcos da Serra acompanhasse e beneficiasse de todas as mudanças, nomeadamente com a chegada do caminho-de-ferro que trouxe com ele o desenvolvimento desta modesta aldeia, traduzindo-se pelo surgimento de uma indústria (moagem) de um equipamento complementar (estalagem), e de um novo cemitério.
Nos meados do século XIX, inícios do século XX o aumento populacional obrigou à construção de novos bairros, novos arruamentos e quarteirões. A construção de uma nova escola primária de duas salas em meados do século XX reflecte uma população já estabilizada, mas que em breve iria sentir o peso da fuga das pessoas quer para as cidades do litoral quer como emigrantes para o estrangeiro.
